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| Implication des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et 5-HT6 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. (Involvement of serotoninergic 5-HT4 and 5-HT6 receptors in the treatment of Alzheimer’s disease.) | ||
Le Maître, Johann - (2016-01-25) / Universite de Rennes 1 - Implication des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et 5-HT6 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Langue : Français Directeur de thèse: Bureau, Ronan; Lepailleur, Alban Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : Maladie d’Alzheimer, mémoire, récepteurs sérotoninergiques, MTDL, pharmacophore, modélisation moléculaire, docking, Alzheimer, Maladie d' , Récepteurs de la sérotonine, Troubles de la mémoire, Simulation de docking moléculaire Résumé : La maladie d’Alzheimer atteint un nombre important d’individus dans le monde, et constitue actuellement la plus répandue des démences séniles. Il n’existe que peu de médicaments permettant de lutter contre cette maladie. Cependant, les récepteurs sérotoninergiques représentent des cibles thérapeutiques potentielles contre des troubles de la mémoire associés au vieillissement et à certaines pathologies neurodégénératives. Des études ont démontré le rôle important des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6 et 5-HT4 dans la modulation des processus mnésiques. Les travaux du CERMN, par la synthèse du Donécopride, ont participé à la démonstration de l’implication des récepteurs 5-HT4 dans les troubles mnésiques. Les recherches retranscrites dans la littérature ont dévoilé que le blocage sélectif du récepteur 5-HT6 contrebalançait les déficits cognitifs liés au vieillissement. Ce travail a pour objectif la conception et le développement de MTDLs (Multi Target Directed Ligands) à la fois antagoniste 5-HT6 et agoniste 5-HT4. Dans un premier temps un pharmacophore a été construit à partir d'antagonistes 5-HT6 issus de la littérature ; ce qui nous a permis de comprendre les requis structuraux nécessaires à cette activité. L’alignement de ligands développés au laboratoire du CERMN sur ce pharmacophore nous a amené à proposer un certain nombre de pharmacomodulations. Dans un dernier temps, le docking d’antagonistes 5-HT6 tirés d'une sélection de ligands synthétisés a été effectué, ainsi que des hypothèses de structures résultant de cette étude. L’ensemble de ce travail ouvre des perspectives d’études intéressantes et prometteuses dans le domaine du traitement des altérations de la mémoire liées au vieillissement et aux démences de type Alzheimer. Résumé (anglais) : Alzheimer's disease affects a significant number of individuals in the world and is currently the most widespread of senile dementia. There are only a few drugs to fight against this disease. However, serotonin receptors are potential therapeutic targets against the memory problems associated with aging and neurodegenerative diseases. Studies have shown the important role of serotonin 5-HT6 and 5-HT4 receptors in the memory processes modulation. The CERMN work by Donecopride synthesis, participated in the demonstration of the involvement of 5-HT4 receptors in memory disorders. The transcribed literature searches revealed that selective blockade of 5-HT6 receptor counterbalanced cognitive deficits associated with aging. This work aims to design and development of MTDL (multi target ligand directed) both 5-HT6 antagonist and 5-HT4 agonist. We first built the pharmacophore of the 5-HT6 ligands by molecular modelling, allowing us to understand the structural requisites for antagonist activity. The alignment of ligands developed CERMN on the pharmacophore has led us to propose a number of pharmacomodulations. Finally, we performed the docking of the 5-HT6 antagonists from a selection of ligands synthesized, as well as assumptions structures resulting from this course. All of this work opens up prospects for interesting and promising studies in memory alterations processing area related to aging and Alzheimer-type dementia. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-7855 | ||
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