Université de Rennes 1 La reprogrammation métabolique comme facteur de survie induit par les hydrocarbures aromatiques polycycliques, cancérogènes de l'environnement. metabolic reprogramming as a survival factor induced by polycyclic aromatic hydrocarbons, environmental carcinogens hydrocarbures aromatiques polycycliqueshyperpolarisation de la membrane mitochondrialesurvie, cancérogénèsereprogrammation métaboliqueEMTmigrationmonoxyde d’azoteRAhNHE1IF1 polycyclic aromatic hydrocarbonsmitochondrial membrane hyperpolarizationsurvival pathwaysmetaboluc reprogrammingEMTmigrationnitric oxideAhRNHE1IF1 Composés aromatiques polycycliques Thèses et écrits académiques Carcinome hépatocellulaire Thèses et écrits académiques Maladies de l'environnement Thèses et écrits académiques ‎Métabolisme énergétique Thèses et écrits académiques Différentes études ont montré que les facteurs liés au mode de vie, de même que le vieillissement ou l’amélioration des tests de diagnostic et de screening, ne peuvent à eux seuls expliquer l’incidence croissante des cancers dans les pays dits industrialisés. Bien que des changements de comportements aient conduit à une diminution du nombre de cancers en France, l’incidence des carcinomes hépatocellulaires est toujours en augmentation. D’autres facteurs oncogéniques, tels que l’exposition à des cancérogènes de l’environnement pourraient intervenir. Parmi ceux-ci, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), dont le benzo[a]pyrène (B[a]P) est le chef de file, et qui sont retrouvés notamment dans la fumée de cigarette, les gaz d’échappements ou les aliments grillés, constituent une priorité en termes de santé publique du fait de leurs effets cancérogènes. Une caractéristique-clé commune à tous les cancers a trait à leur métabolisme énergétique particulier, basé sur la glycolyse. Cependant, rien n’est connu quant à une possible reprogrammation métabolique due aux HAP. L’objectif global de mon projet de thèse a donc été d’étudier l’impact in vitro du B[a]P, utilisé à faible concentration, sur le métabolisme énergétique, de préciser le rôle de la reprogrammation métabolique dans le contrôle de la balance survie/apoptose par le B[a]P et de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués. Nous avons d’abord identifié une production de monoxyde d’azote (NO) résultant de l’activation de la iNOS par le B[a]P, et agissant comme un signal de survie, possiblement via une hyperpolarisation mitochondriale. Nous avons ensuite démontré que le B[a]P induit une reprogrammation métabolique des cellules en favorisant un métabolisme glycolytique au détriment de la phosphorylation oxydative. Enfin, nous avons identifié IF1, l’inhibiteur physiologique de la F0F1ATPase, comme une nouvelle cible des HAP, participant à la reprogrammation métabolique et capable de promouvoir la survie sous l’effet du B[a]P. Au total, nous montrons que ces altérations du métabolisme mitochondrial promues par le B[a]P, sont à l’origine de signaux de survie dans notre modèle de cellules épithéliales hépatiques F258. Ces mécanismes pourraient ainsi contribuer à la progression tumorale sous l’effet des HAP. Various studies have shown that factors related to lifestyle (smoking, diet, etc.), as well as aging or even the improved efficiency of diagnostic and screening tests, cannot explain by themselves the rising incidence of cancers in the industrialized countries. Although evolution of behaviors has helped reducing the number of cancers in France, the incidence of hepatocellular carcinomas is still increasing. This alarming result could be related to other oncogenic factors such as chronic exposure to environmental carcinogens. Among these compounds, polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), including benzo[a]pyrene (B[a]P), the prototype carcinogen of this family, especially found in cigarette smoke, exhaust fumes or grilled food, are a priority in terms of public health due to their high carcinogenic potential. A key feature of cancer cells is related to their predominant glycolytic metabolism. However, nothing is known yet about a possible metabolic reprogramming upon PAH exposure. My PhD project has aimed at characterizing the impact of a low B[a]P concentration on energy metabolism, at clarifying the role of such a metabolic reprogramming in cell fate determination, and at elucidating the cellular and molecular basis of this phenomenon. We first identify a production of nitric oxide (NO), involving the activation of iNOS by B[a]P, and acting as a survival signal. We then demonstrate that B[a]P induces a metabolic reprogramming, thus promoting a glycolytic metabolism at the expense of oxidative phosphorylation. Finally, we identify IF1, the physiological inhibitor of the F0F1ATPase as a new target of PAHs, which participates in the B[a]P-elicited metabolic reprogramming and survival. To sum up, we identify new alterations of mitochondrial metabolism, acting as survival signals in B[a]P-treated rat hepatic epithelial F258 cells. These mechanism could therefore contribute to tumor progression. Electronic Thesis or DissertationText fr application/pdf1 : 21927 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/db14f838-e0af-45f1-a322-03fec6bc5f66 Hardonnière Kévin 1986-04-16 FR 192842927 hardonniere.kevin@gmail.com 2015REN1B020 http://www.theses.fr/2015REN1B020 2015-11-09 Biologie et Sciences de la Santé Université de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiLagadic-GossmannDominiqueintervenant_1082730385 VIE-AGRO-SANTEecoleDoctorale_1 13908620X Université européenne de BretagnepartenaireRecherche_1 139075119 IRSET partenaireRecherche_2 177984775 ddc:610 Lagadic-GossmannDominiqueUniversité de Rennes 1Sciences et technologie, médecine, pharmacie, odontologie, droit, économie, gestion, philosophieVIE-AGRO-SANTEÉcole doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)Université européenne de Bretagne Pôle de recherche et d'enseignement supérieur de Bretagne IRSET ASCII PDF 22452858 restriction 2015-11-09 2018-11-09 restriction 2015-11-09 2018-11-09