Université de Rennes 1 Biomarqueurs et nouvelles approches thérapeutiques ciblant les cellules souches cancéreuses dans le carcinome hépatocellulaire Biomarkers and new therapeutic approches targeting cancer stem cells in hepatocellular carcinoma Foiecancercellules souches Liver cellsCancer Carcinome hépatocellulaireThérapeutiqueThèses et écrits académiques Cellules souchesThèses et écrits académiques Marqueurs biologiquesThèses et écrits académiques Le cancer primitif du foie, ou carcinome hépatocellulaire (CHC), est l’un des premiers cancers dans le monde chez l’homme adulte. L'identité des cellules à l'origine des CHC est controversée, toutefois l'existence de cellules souches/progénitrices (CS/P) dans certaines tumeurs a été rapportée. Ces tumeurs ont un phénotype très agressif, sont associées à un mauvais pronostic et ont tendance à échapper aux thérapies conventionnelles. Ainsi, des traitements ciblant spécifiquement les cellules souches cancéreuses pourraient constituer des compléments thérapeutiques efficaces aux traitements actuels. Pour cela, il est nécessaire de disposer de biomarqueurs afin d’identifier les sous-types de CHC dérivant de CS/P mais également de modèles cellulaires permettant de tester des molécules thérapeutiques. Les CS/P pourraient provenir soit du compartiment de cellules souches hépatiques soit de la dédifférenciation d’hépatocytes à l'intérieur de la tumeur. Aussi dans le cadre de cette thèse nous nous sommes attachés à étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués 1) dans la retrodifférenciation des hépatocytes en CS/P et 2) dans le maintien des propriétés souches. Pour cette étude nous avons utilisé la lignée HepaRG issue d’un CHC sur infection virale C qui présente des caractéristiques de progéniteurs hépatiques se différenciant en hépatocytes et cholangiocytes. Dans la première partie de ce travail nous avons montré qu’un environnement inflammatoire favorise la retrodifferenciation d’hépatocytes HepaRG en CS/P. Alors que les voies activées par le TNF et l’IL-6 sont impliquées dans la perte du phénotype hépatocytaire, la voie TGF induit une transition épithélio-mésenchymateuse. Dans ces CS/P, nous observons l’enrichissement de signatures moléculaires associées à des souches embryonnaires et à des CHC avec mauvais pronostic. De plus, nous avons identifié plusieurs molécules pouvant inhiber ce processus de rétrodifférenciation des hépatocytes-HepaRG comme la trichostatine A. Dans une seconde partie nous avons montré que l’acquisition et le maintien des caractéristiques souches des cellules HepaRG étaient associés à une production de cytokines, à l’expression de métalloprotéinases impliquées dans les processus de migration et d’invasion, de facteur pro-angiogenique et à un changement dans l’activité mitochondriale conduisant à une reprogrammation métabolique. Les voies de signalisation impliquant l’angiopoïétine-like 4, PI3K et ERK régulent ces changements. De façon intéressante, nous montrons que le rétablissement de l’activité mitochondriale réduit la résistance des CS/P aux anticancéreux. Notre étude nous a permis d’acquérir une meilleure compréhension des voies de signalisation activées dans les cellules souches/progénitrices hépatiques cancéreuses et des mécanismes impliqués dans la rétro-différenciation des cellules matures tumorales, deux phénomènes probablement impliqués dans la récidive tumorale et la chimiorésistance. Biomarkers and new therapeutic approches targeting cancer stem cells in hepatocellular carcinoma Electronic Thesis or DissertationText fr application/pdf1 : 7172 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/d06a837d-40ab-42e9-8713-f670cf5d319c Fekir Karim 1985-07-17 FR 192840436 Karim.fekir@gmail.com 2015REN1B007 http://www.theses.fr/2015REN1B007 2015-05-06 Biologie et sciences de la santé Université de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiCorluAnneintervenant_1079589049 Vie-Agro-SantéecoleDoctorale_1 13908620X Foie, métabolismes et cancer partenaireRecherche_1 179960261 ddc:610 CorluAnneUniversité de Rennes 1Sciences et technologie, médecine, pharmacie, odontologie, droit, économie, gestion, philosophieVie-Agro-SantéÉcole doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) Foie, métabolismes et cancer ASCII PDF 7344266