Université de Rennes 1 Predictive models for side effects following radiotherapy for prostate cancer Modèles prédictifs pour les effets secondaires du traitement du cancer de la prostate par radiothérapie Radiothérapie prostatiqueeffets secondairesmodèles prédictifsforêts aléatoiresmodèles d'effets mélangésmodèles non paramétriques Prostate radiotherapyside effectspredictive models, random forestmixed-effects modelsnon parametric models Prostate Cancer -- Radiothérapie Thèses et écrits académiques Radiothérapie‎ -- Complications Thèses et écrits académiques Forêts aléatoires Thèses et écrits académiques La radiothérapie externe (EBRT en anglais pour External Beam Radiotherapy) est l'un des traitements référence du cancer de prostate. Les objectifs de la radiothérapie sont, premièrement, de délivrer une haute dose de radiations dans la cible tumorale (prostate et vésicules séminales) afin d'assurer un contrôle local de la maladie et, deuxièmement, d'épargner les organes à risque voisins (principalement le rectum et la vessie) afin de limiter les effets secondaires. Des modèles de probabilité de complication des tissus sains (NTCP en anglais pour Normal Tissue Complication Probability) sont nécessaires pour estimer sur les risques de présenter des effets secondaires au traitement. Dans le contexte de la radiothérapie externe, les objectifs de cette thèse étaient d'identifier des paramètres prédictifs de complications rectales et vésicales secondaires au traitement; de développer de nouveaux modèles NTCP permettant l'intégration de paramètres dosimétriques et de paramètres propres aux patients; de comparer les capacités prédictives de ces nouveaux modèles à celles des modèles classiques et de développer de nouvelles méthodologies d'identification de motifs de dose corrélés à l'apparition de complications. Une importante base de données de patients traités par radiothérapie conformationnelle, construite à partir de plusieurs études cliniques prospectives françaises, a été utilisée pour ces travaux. Dans un premier temps, la fréquence des symptômes gastro-intestinaux et génito-urinaires a été décrite par une estimation non paramétrique de Kaplan-Meier. Des prédicteurs de complications gastro-intestinales et génito-urinaires ont été identifiés via une autre approche classique : la régression logistique. Les modèles de régression logistique ont ensuite été utilisés dans la construction de nomogrammes, outils graphiques permettant aux cliniciens d'évaluer rapidement le risque de complication associé à un traitement et d'informer les patients. Nous avons proposé l'utilisation de la méthode d'apprentissage de machine des forêts aléatoires (RF en anglais pour Random Forests) pour estimer le risque de complications. Les performances de ce modèle incluant des paramètres cliniques et patients, surpassent celles des modèle NTCP de Lyman-Kutcher-Burman (LKB) et de la régression logistique. Enfin, la dose 3D a été étudiée. Une méthode de décomposition en valeurs populationnelles (PVD en anglais pour Population Value Decomposition) en 2D a été généralisée au cas tensoriel et appliquée à l'analyse d'image 3D. L'application de cette méthode à une analyse de population a été menée afin d'extraire un motif de dose corrélée à l'apparition de complication après EBRT. Nous avons également développé un modèle non paramétrique d'effets mixtes spatio-temporels pour l'analyse de population d'images tridimensionnelles afin d'identifier une région anatomique dans laquelle la dose pourrait être corrélée à l'apparition d'effets secondaires. External beam radiotherapy (EBRT) is one of the cornerstones of prostate cancer treatment. The objectives of radiotherapy are, firstly, to deliver a high dose of radiation to the tumor (prostate and seminal vesicles) in order to achieve a maximal local control and, secondly, to spare the neighboring organs (mainly the rectum and the bladder) to avoid normal tissue complications. Normal tissue complication probability (NTCP) models are then needed to assess the feasibility of the treatment and inform the patient about the risk of side effects, to derive dose-volume constraints and to compare different treatments. In the context of EBRT, the objectives of this thesis were to find predictors of bladder and rectal complications following treatment; to develop new NTCP models that allow for the integration of both dosimetric and patient parameters; to compare the predictive capabilities of these new models to the classic NTCP models and to develop new methodologies to identify dose patterns correlated to normal complications following EBRT for prostate cancer treatment. A large cohort of patient treated by conformal EBRT for prostate caner under several prospective French clinical trials was used for the study. In a first step, the incidence of the main genitourinary and gastrointestinal symptoms have been described. With another classical approach, namely logistic regression, some predictors of genitourinary and gastrointestinal complications were identified. The logistic regression models were then graphically represented to obtain nomograms, a graphical tool that enables clinicians to rapidly assess the complication risks associated with a treatment and to inform patients. This information can be used by patients and clinicians to select a treatment among several options (e.g. EBRT or radical prostatectomy). In a second step, we proposed the use of random forest, a machine-learning technique, to predict the risk of complications following EBRT for prostate cancer. The superiority of the random forest NTCP, assessed by the area under the curve (AUC) of the receiving operative characteristic (ROC) curve, was established. In a third step, the 3D dose distribution was studied. A 2D population value decomposition (PVD) technique was extended to a tensorial framework to be applied on 3D volume image analysis. Using this tensorial PVD, a population analysis was carried out to find a pattern of dose possibly correlated to a normal tissue complication following EBRT. Also in the context of 3D image population analysis, a spatio-temporal nonparametric mixed-effects model was developed. This model was applied to find an anatomical region where the dose could be correlated to a normal tissue complication following EBRT. La radioterapia externa es una de las piedras angulares del tratamiento del cáncer de próstata. Los objetivos de la radioterapia son, primero entregar altas dosis de radiación al tumor (próstata y vesículas seminales) para maximizar el control local y, segundo, evitar irradiar los órganos vecinos (principalmente el recto y la vejiga) para minimizar los efectos secundarios. Sin embargo, ambos objetivos están en conflicto y se necesita un compromiso para lograr un tratamiento efectivo y una buena calidad de vida después de la radioterapia externa. Se requieren entonces modelos para estimar la probabilidad de complicación de los tejidos sanos (NTCP por normal tissue complication probabilities) para evaluar la factibilidad de un tratamiento e informar al paciente de los riesgos de efectos secundarios, para generar restricciones sobre la dosis durante el tratamiento y para comparar diferentes tratamientos. Propuestos en la década de 1970, los modelos NTCP pueden ser modificados para adaptarlos a los cambios en los paradigmas biológicos y a las técnicas de tratamiento. Los modelos NTCP han evolucionado desde modelos empíricos con parámetros ajustados a través del consenso clínico hasta métodos de aprendizaje de máquina entrenados con datos reales. En el contexto de la radioterapia externa, los objetivos de esta tesis fueron encontrar factores predictivos de los efectos secundarios que siguen al tratamiento en el recto y la vejiga; desarrollar nuevos modelos NTCP que permitan la integración simultánea de parámetros dosimétricos y específicos de los pacientes; comparar las capacidades predictivas de estos nuevos modelos con los modelos NTCP clásicos; y desarrollar nuevas metodologías que para identificar patrones de dosis correlacionados con los efectos secundarios de la radioterapia externa. Para ello se empleó una base de datos con un importante número de pacientres provenientes de varios estudios prospectivos llevados a cabo en Francia. En un primer momento se utilizó una aproximación de regresión estadística clásica para encontrar factores predictivos de los efectos secundarios localizados en el recto y la vejia. Utilizando la estimación de Kaplan-Meier se caracterizó la incidencia de los principales síntomas asociados a los efectos secundarios del recto y la vejiga. Usando regresión logística, otra herramienta clásica, se identificaron algunos factores predictivos de los efectos secundarios en el recto y la vejiga. Los modelos de regresión logística se representaron de manera gráfica a través de nomogramas, que son herramientas visuales para ayudar a los médicos a evaluar rápidamente los riesgos de efectos secundarios asociados a un tratamiento y para informar a los pacientes. Esta información puede ser utilizada por médicos y pacientes para seleccionar un tratamiento entre varias opciones (por ejemplo entre radioterapia externa y prostateoctomía). En un segundo momento se identificó la dificultad para incluir al mismo tiempo dentro de los modelos NTCP clásicos los parámetros específicos del paciente y los del tratamiento. Aunque esto se puede resolver estratificando una población de pacientes y estimando un modelo en cada estrato, dicha estratificación puede resultar en una pérdida de potencia estadística, ya que algunos estratos pueden no tiener el número de pacientes necesarios para estimar el modelo. Otra estrategia consiste en agregar parámetros a los módelos existentes, pero esto implica hacer hipótesis que en la práctica resultan difíciles de verificar solamente con información sobre parámetros del tratatamiento y el resultado observado en el paciente. Frente a esto, propusimos el uso de bosques aleatorios para predecir los efectos secundarios derivados de la radioterapia externa. Los bosques aleatorios son una técnica de aprendizaje de máquina cuyo desempeño compite con el de las técnicas de referencia en el estado del arte, y adicionalmente presentan la ventaja de no sobreajustar los datos. Nuestro modelo NTCP basado en bosques aleatorios (que denominamos RF-NTCP) incluye parámetros específicos del paciente y parámetros del tratamiento. El desempeño del RF-NTCP ha sido comparado con el modelo clásico de Lyman-Kutcher-Burman (LKB) y con la regresión logística. Utilizando el área bajo la curva (AUC por area under the curve) de la curva de operación característica (ROC por receiving operating characteristic) se pudo establecer la superioridad del RF-NTCP. En un tercer momento se analizó la distribución 3D de la dosis. Se extendió al caso tensorial una técnica de descomposición en valores poblacionales (PVD por population value decomposition) propuesta para el análisis de imágenes 2D. Usando esta PVD se llevo a cabo un análisis poblacional que permitió identificar un patrón de dosis correlacionado con un efecto secundario derivado de la radioterapia externa. También, en el contexto del análisis de poblaciones de imágenes 3D, se desarrolló un modelo no paramétrico de efectos mixtos en variables espacial y temporal. Este modelo fue aplicado para encontrar una región anatómica relacionada con un efecto secundario de la radioterapia externa. En conclusión, el aporte principal de este trabajo es el desarrollo de nuevos modelos predictivos para los efectos secundarios en el recto y la vejiga después del tratamiento del cáncer de próstata con radioterapia y la demostración de que estos modelos son fuertes competidores de los modelos NTCP clásicos. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 11242 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/216b2e1c-c47f-4297-89e3-e1c415850a72 Ospina Arango Juan David 1983-07-31 CO 181679361 jdospina@gmail.com 2014REN1S046 http://www.theses.fr/2014REN1S046 2014-06-16 Traitement du signal et télécommunications Université de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Universidad nacional de Colombiathesis.degree.grantor_2 028325850 Doctorat Docteur non ouiCrevoisierRenaud deintervenant_111639143XCorrea MoralesJuan Carlosintervenant_2181679752 Mathématiques, informatique, signal, électronique et télécommunicationsecoleDoctorale_1 139007164 Laboratoire de Traitement du Signal et de l'ImagepartenaireRecherche_1 177793767 ddc:620 CrevoisierRenaud deCorrea MoralesJuan CarlosUniversité de Rennes 1Sciences et technologie, médecine, pharmacie, odontologie, droit, économie, gestion, philosophieUniversidad nacional de ColombiaMathématiques, informatique, signal, électronique et télécommunicationsÉcole doctorale Mathématiques, informatique, signal, électronique et télécommunications (Rennes)Laboratoire de Traitement du Signal et de l'Image ASCII PDF 11512173