SCD-Universite de Rennes 1 Modes de perturbation de la stéroïdogenèse testiculaire et de la spermatogenèse chez le poisson zèbre (Danio rerio) par des fongicides azolés Disruption pathways of testicular steroidogenesis and spermatogenesis by azoles fungicides in zebrafish (Danio rerio) Azoles fongicidesperturbateurs endocrinienssteroidogenèsespermatogenèsepoisson zèbre (Danio rerio)in vivo et in vitroBrachydanio rerio Zebra danioSpermatogenesisSteroidogenesisAzole Fungicides Danio zébré Thèses et écrits académiques Azoles Thèses et écrits académiques Perturbateurs endocriniens Thèses et écrits académiques Stéroïdogenèse Thèses et écrits académiques Spermatogenèse Thèses et écrits académiques Les azoles sont des fongicides présents dans les milieux aquatiques et connus pour inhiber des activités enzymatiques de cytochromes P450 (CYP). L'objectif de ce travail de thèse est de caractériser le mécanisme d'action d'un fongicide pharmaceutique, le clotrimazole sur la stéroïdogenèse testiculaire chez le poisson zèbre au travers l'étude d'un réseau de gènes fonctionnels le long de l'axe cerveau-hypophyse-gonade, et d'évaluer la capacité du clotrimazole à perturber la spermatogenèse. Nous montrons que le clotrimazole est capable d'affecter la stéroïdogenèse de manière différente in vitro et in vivo (i) des expositions d'explants testiculaires in vitro conduisent à l'inhibition de la synthèse de 11-kétotestostérone (11-KT), montrant une action directe de la molécule sur le testicule et (ii) l'exposition in vivo provoque une augmentation de l'expression de gènes impliqués dans le processus de la stéroïdogenèse. Nous avons ainsi mis en évidence un système de compensation biologique au niveau de l'organisme, avec un rôle prépondérant de la voie Fsh/FshR dans la médiation des effets du clotrimazole. Enfin, des effets sur la spermatogenèse ont été observés in vivo suite à une exposition chronique au clotrimazole, avec notamment une augmentation de la masse gonadique et du nombre de cellules de Leydig. Les effets tissulaires observés sont cohérents avec des effets mesurés au niveau moléculaire. L'ensemble de ces données montre l'intérêt de la démarche expérimentale utilisée pour caractériser le mécanisme d'action du clotrimazole. Ce travail ouvre de nombreuses perspectives, en premier lieu sur l'étude de l'impact fonctionnel du clotrimazole sur la reproduction. Azole fungicides are detected in the aquatic environment and can inhibit enzymatic activities of cytochrome P450 (CYP). This thesis aims to characterize the mechanism of action of the pharmaceutical clotrimazole on testicular steroidogenesis in zebrafish using a network of functional genes along the brain-pituitary-gonad axis and to evaluate the effect of clotrimazole on spermatogenesis. We show that clotrimazole is able to affect steroidogenesis differently in vitro and in vivo (i) the exposure of testicular explants in vitro leads to inhibition of the synthesis of 11-ketotestosterone, showing a direct action on the testis, and (ii) in vivo exposure increases the transcript levels of genes involved in steroidogenesis. An integrative approach of gene expression measurements along the pituitary-gonad axis highlights a mechanism of biological compensation, with a critical role of the Fsh/FshR pathway in mediating the effects of clotrimazole on testicular steroidogenesis. Finally, effects on spermatogenesis were observed in vivo following chronic exposure to clotrimazole, with an increase in gonado-somatic index as well as in number of Leydig cells. These observations are consistent with measurements at molecular level. Taken together, these data show the interest of an integrative approach. This work raises further concerns, primarily on the study of the functional impact of clotrimazole on reproduction, including male and female studies. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 12214 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/ae5356b0-e7d8-4e92-b4b6-feec9713a6a5 Baudiffier Damien 1985-01-16 FR 16577178X 2012REN1S078 http://www.theses.fr/2012REN1S078 2012-10-19 Biologie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Université européenne de Bretagnethesis.degree.grantor_2 139075119 Doctorat non ouiFostierAlexisintervenant_109358718X Vie-Agro-SantéecoleDoctorale_1 13908620X ddc:570 ddc:590 FostierAlexisUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieUniversité européenne de BretagnePôle de recherche et d'enseignement supérieur de BretagneVie-Agro-SantéÉcole doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) ASCII PDF 12506641