Université de Rennes The mitotic DNA repair network: a novel synthetic lethal target in HR deficient tumors Le réseau de réparation de l’ADN mitotique : une nouvelle cible de létalité synthétique pour les tumeurs déficientes en RH OncologieThérapies cibléesCassures double-brin de l'ADNMitoseSLX4 NeoplasmsDNA BreaksDouble-StrandedDNA RepairMitosisPhosphorylationDNA Replication, Cancérologie Thérapie moléculaire ciblée Mitose ADN – Réparation Phosphorylation Les cassures double brin (DSB) mitotiques sont dangereuses et cytotoxiques si elles ne sont pas réparées. Or, les cellules mitotiques sont dépourvues des mécanismes de réparation classiques. Cette thèse caractérise l'axe CIP2A-TOPBP1, qui recrute le complexe SMX sur la chromatine mitotique. Nous avons identifié que la phosphorylation de SLX4 en Thr1260 est essentielle à l'interaction avec TOPBP1 et à la synthèse d'ADN mitotique (MiDAS). En utilisant un mutant SLX4-T1260A, nous avons réalisé des tests de prolifération en conditions de stress réplicatif et d'inhibition de Polθ. Nous démontrons que la perturbation de l'interaction SLX4-TOPBP1 altère MiDAS dans les cellules déficientes en BRCA2. De plus, l'inhibition simultanée de Polθ (MMEJ) et de SLX4 (MiDAS) semble conduire à une létalité synthétique. Ces résultats définissent un mécanisme de stabilité du génome et valident l'interaction TOPBP1-SLX4 comme cible thérapeutique pour les cancers déficients en recombinaison homologue (HR). Mitotic double-strand breaks (DSBs) are hazardous and cytotoxic if unrepaired, yet mitotic cells lack standard repair mechanisms. This thesis characterizes the CIP2A-TOPBP1 axis, which recruits the SMX complex to mitotic chromatin. We identify that phosphorylation of SLX4 at Thr1260 is essential for TOPBP1 interaction and Mitotic DNA Synthesis (MiDAS). Using an SLX4-T1260A mutant, we performed proliferation assays under replication stress and Polθ inhibition. We demonstrate that disrupting the SLX4-TOPBP1 interaction impairs MiDAS and exacerbates genomic instability in BRCA2-deficient cells. Furthermore, simultaneous inhibition of Polθ (MMEJ) and SLX4 (MiDAS) seems to lead to synthetic lethality. These results define a mechanism safeguarding genome stability and validate the CIP2A-TOPBP1-SLX4 axis as a therapeutic target for HR-deficient cancers. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 48282 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/5915734e-8f60-48f8-bb59-c9e6f8b8abec Lecot Maxime 2000-04-29 FR 298752581 maximelecot@free.fr 2026URENP004 http://www.theses.fr/2026URENP004 2026-01-19 Pharmacie Universite de Rennesthesis.degree.grantor_1 26693823X Doctorat (thèse d'exercice) non ouiHuetSébastien intervenant_1110991389 ddc:610 HuetSébastien Universite de RennesSciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophie ASCII PDF 49440577 La conception originale de cette étude constitue la propriété intellectuelle du professeur Wojciech Niedzwiedz et du docteur Peter Martin de l’Institute of Cancer Research à Londres. Le criblage par spectrométrie de masse quantitative Tandem Mass Tag (TMT), ainsi que les expériences démontrant que les cellules déficientes en BRCA2 accumulent des foyers élevés de TOPBP1 et de SLX4 pendant l'interphase, ont été réalisés par le docteur Peter Martin. Ces éléments sont inclus ici uniquement à des fins de justification et de mise en contexte. Cette thèse a été rédigée avec leur accord et ne fait l’objet d’aucune demande d’embargo.