| Version imprimable |
| Infection du testicule humain par des orthoflavivirus émergents et réponse immune innée des cellules germinales (Infection of the human testis by emerging orthoflaviviruses and innate immune response of testicular germ cells) | ||
Abiven, Hervé - (2025-12-18) / Universite de Rennes - Infection du testicule humain par des orthoflavivirus émergents et réponse immune innée des cellules germinales Langue : Français, Anglais Directeur de thèse: Dejucq-Rainsford, Nathalie Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : SVS Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : Orthoflavivirus , Testicule , Cellules germinales , Immunité innée , Persistance , Flavivirus, Testicule, Cellules germinales, Résistance aux maladies Résumé : A ce jour, une trentaine de virus dont plusieurs virus émergents, majoritairement responsables d’infections aigües, ont été détectés dans le tractus génital masculin et/ou associés à des cas de transmission sexuelle. La réplication du virus Zika (ZIKV) dans les cellules germinales testiculaires humaines (TGC) ex vivo et in vitro, associée à une absence d’effet cytopathique et à une faible réponse immune innée, ainsi que leur infection persistante dans le sperme d’hommes infectés des mois après la clairance systémique, les désigne comme un réservoir pour ce virus. D’autres orthoflavivirus proches de ZIKV tels que le virus du Nil Occidental (WNV) et de la dengue (DENV) ont été récemment détectés dans le sperme de patients infectés, tandis que le virus de l’encéphalite japonaise (JEV) a un tropisme testiculaire chez le verrat. Dans ce contexte, j’ai étudié l’infection du testicule humain adulte par WNV (lignage 1), DENV-2 et JEV (génotype III) dans un modèle ex vivo et mis en évidence le tropisme de WNV pour cet organe, dont les cellules germinales, tandis que DENV et JEV ne se répliquent pas ou peu. L’infection du testicule par WNV n’induit ni effet cytopathogène ni réponse pro-inflammatoire notable (contrairement au virus des Oreillons dans ce même modèle), et seule la stéroïdogenèse est altérée. Ces résultats suggèrent un potentiel de persistance de WNV dans le testicule, à l’instar de ZIKV. J’ai ensuite exploré le tropisme de WNV dans le tractus génital mâle in vivo dans un modèle murin et confirmé l’infection du testicule ainsi que des TGC lors de la phase aigüe. Ce modèle a également révélé l’infection de l’épididyme, principalement localisée dans le canal épididymaire chez les animaux ayant survécu à l’infection, évoquant la possibilité d’une transmission sexuelle. En parallèle, j’ai investigué la réponse immune innée antivirale des TGC. Les résultats obtenus indiquent que les TGC infectées par ZIKV, WNV ou stimulées avec du poly(I :C) ou diABZI présentent peu d’expression d’interférons de type I et d'effecteurs antiviraux comparativement aux cellules péritubulaires testiculaires. La faible réponse antivirale observée dans les cellules germinales pourrait s’expliquer par leur faible expression des protéines MAVS, STING et TRIF, indispensables à la signalisation par les voies dépendantes de RIG-1, cGAS et TLR3 respectivement. En conclusion, mes travaux révèlent le tropisme de WNV pour le testicule et les TGC en particulier, alertant ainsi quant à sa potentielle présence dans le sperme. Ils contribuent également à la compréhension du privilège immunitaire testiculaire et de la persistance virale dans cet organe. Résumé (anglais) : To date, around thirty viruses of which several emerging viruses, most of which responsible for acute infections, have been detected in the male genital tract and/or associated with cases of sexual transmission. The replication of Zika virus (ZIKV) in testicular germ cells (TGCs) ex vivo and in vitro, associated with a lack of cytopathic effect and a weak innate immune response, together with their persistent infection in the semen of infected men months after systemic clearance, identifies TGCs as a reservoir for ZIKV. Other orthoflaviviruses closely related to ZIKV, such as West Nile virus (WNV) and dengue virus (DENV), have been recently detected in the semen of infected patients, while Japanese encephalitis virus (JEV) displays testicular tropism in boars. In this context, I investigated the infection of the human adult testis by WNV (lineage 1), DENV-2 and JEV (genotype III) using an ex vivo model, and demonstrated the tropism of WNV for this organ, including germ cells, whereas DENV and JEV failed to efficiently replicate. WNV replication of the testis is not cytopathic and nor pro-inflammatory (unlike Mumps virus in the same ex vivo model), and only altered steroidogenesis. These findings suggest that WNV might be able to persist in the testis, similarly to ZIKV. Next, I explored WNV tropism within the male reproductive tract in vivo using a mouse model, which confirmed infection of both testis and TGC. This model also revealed epididymal infection, primarily localized to the epididymal duct in animals who recovered from the infection, suggesting the possibility of sexual transmission. In parallel, I investigated the antiviral innate immune response of TGCs. The results show that TGCs infected with ZIKV, WNV, or stimulated with poly(I:C) and diABZI exhibit reduced expression of type I interferons and antiviral effectors compared to peritubular testicular cells. The weak antiviral response observed in TGCs could be explained by their low expression of MAVS, STING, and TRIF proteins, which are essential for RIG-I, cGAS, and TLR3 signalling pathways, respectively. In conclusion, my findings reveal the tropism of WNV for the testis and TGC specifically, raising concerns about its potential presence in semen. Overall, my results contribute to the broader understanding of testicular immune privilege and viral persistence within this organ. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-22003 | ||
| Exporter au format XML |