Contribution de la silice cristalline inhalée à la gravité de la sclérodermie systémique : apport des modèles murins et de la cytométrie de masse CyTOF (Contribution of inhaled crystalline silica to the severity of systemic sclerosis: contribution of mouse models and CyTOF mass cytometry)

Morin, Laura - (2024-11-05) / Université de Rennes - Contribution de la silice cristalline inhalée à la gravité de la sclérodermie systémique : apport des modèles murins et de la cytométrie de masse CyTOF Langue : Français, Anglais Directeur de thèse:  Lecureur, Valérie; Lescoat, Alain Laboratoire :  IRSET Ecole Doctorale : SVS Thématique : Médecine et santé

Accès à la ressource :  https://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversion... Mots-clés : Autoimmunité, cytométrie de masse, inflammasome NLRP3, sclérodermie systémique, silice cristalline, silicose , Autoimmunité, Cytométrie de masse, Sclérodermie généralisée, Silice Résumé : La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune rare caractérisée par l’apparition d’une vasculopathie, de fibrose cutanée limitée ou diffuse et dans certains cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID). La silice cristalline (SiO2) est le facteur environnemental le plus fortement associé à l’apparition de la SSc. Les patients atteints de SSc exposés à ces poussières de quartz développent plus fréquemment de la fibrose cutanée diffuse et une PID. Cependant, il n’existe à ce jour aucune donnée sur l’impact d’une exposition au SiO2 dans la physiopathologie de la SSc. De plus, notre revue systématique a mis en avant le manque d’étude single-cell protéomique pour l’étude des effets du SiO2. L’objectif de ce travail de thèse est de mieux comprendre la contribution du SiO2 dans le développement et l’aggravation de la SSc dans le modèle murin de SSc induit par l’HOCl. Cette étude démontre que l’exposition au SiO2 aggrave la PID dans le modèle HOCl. Un panel complexe d’anticorps de cytométrie de masse CyTOF a été mis au point et les analyses des poumons de souris ont permis de montrer l’implication des macrophages, monocytes, neutrophiles, cellules dendritiques et lymphocytes T CD4+ dans la SSc-PID lors d’une exposition au SiO2. L’inhalation de SiO2 induit des effets systémiques en aggravant l’inflammation cutanée des souris HOCl. L’expression en ARNm des gènes de l’inflammasome NLRP3 est augmentée synergiquement dans la peau et les poumons des souris HOCl exposés au SiO2. Cette voie de signalisation pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans le traitement de la SSc. Ce travail apporte donc des éléments de réponse sur les effets du SiO2 dans la physiopathologie de la SSc. Résumé (anglais) : Systemic sclerosis (SSc) is a rare autoimmune disease characterized by the development of vasculopathy, limited or diffuse skin fibrosis and in some cases diffuse interstitial lung disease (ILD). Crystalline silica (SiO2) is the environmental factor most strongly associated with the development of SSc. SSc patients exposed to quartz dusts develop more frequently diffuse cutaneous fibrosis and ILD. However, there is currently no data on the impact of SiO2 exposure on the pathophysiology of SSc. In addition, our systematic review highlighted the lack of single-cell proteomic studies to investigate the effects of SiO2. The aim of this work is to better understand the contribution of inhaled SiO2 to the development and aggravation of SSc in the HOCl-induced mouse model of SSc. This works shown that exposure to SiO2 aggravate ILD in the HOCl model. A complex panel of mass cytometry (CyTOF) antibodies was developed and analyses of mouse lungs revealed the involvement of macrophages, monocytes, neutrophils, dendritic cells and CD4+ T lymphocytes in SSc-ILD following exposure to SiO2. Inhalation of SiO2 had systemic effects since it aggravated skin inflammation of HOCl mice. The mRNA expression of NLRP3 inflammasome genes was synergistically increased in the skin and lungs of HOCl mice exposed to SiO2. This signaling pathway could be an interesting therapeutic target in the treatment of SSc. Therefore, this work provides some insight into the effects of SiO2 in SSc pathophysiology. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-20007

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