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| Programmes transcriptionnels et différenciation cellulaire (Transcriptional programs and cellular differentiation) | ||
Turpin, Marion - (2024-04-04) / Université de Rennes - Programmes transcriptionnels et différenciation cellulaire Langue : Français, Anglais Directeur de thèse: Salbert, Gilles Laboratoire : IGDR Ecole Doctorale : SVS Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : enhancers, TDG, (dé)méthylation de l’ADN, ADN, Déméthylation, ADN glycosylases, Transcription génétique Résumé : L'identité cellulaire est en partie dictée par l'activité de régions génomiques régulatrices appelées enhancers. Leur activation est associée au remodelage de la chromatine et à la liaison de facteurs de transcription tels que les protéines Hox et leur partenaire Meis1. Le remodelage de la chromatine des enhancers neuraux liés à Meis1 s'accompagne d'un processus actif de déméthylation des dinucléotides CpG reposant sur l'oxydation des 5-méthylcytosines (5mC) en divers intermédiaires par les enzymes TET. Les enhancers sont régulés par la méthylation de l'ADN, et la déméthylation active de l’ADN orchestrée par les TET et la TDG pourrait, en déstabilisant les nucléosomes, favoriser l'engagement de facteurs de transcription tel que Meis1, indépendamment de leur motif de liaison à l'ADN. Malgré ces avancées, l’importance de la présence de CpG au sein des enhancers et de leur méthylation/ déméthylation vis-à-vis de la dynamique d’activation de ces régions génomiques reste méconnue. Au cours de ma thèse, j’ai étudié du rôle de la TDG dans la régulation de l’expression des gènes dans les cellules P19 et au cours de leur différenciation neurale. Nous avons mis en évidence une fonction de la TDG dans le contrôle des gènes régulés par le facteur de transcription ATF4. De plus, je j’ai aussi entrepris l’étude de l’influence de la densité et de la conservation des CpG ciblés par la TDG dans les processus associés à l’activation des enhancers liés par Meis1. Les résultats obtenus suggèrent que la présence de CpG confère aux enhancers une plus forte activité. Résumé (anglais) : Cellular identity is partly dictated by the activity of regulatory genomic regions known as enhancers. Their activation is associated with chromatin remodeling and the binding of transcription factors such as Hox proteins and their partner Meis1. Chromatin remodeling in Meis1-linked neural enhancers is accompanied by an active process of CpG dinucleotides demethylation based on the oxidation of 5-methylcytosines (5mC) to various intermediates by TET enzymes. Enhancers are regulated by DNA methylation, and active DNA demethylation orchestrated by TET and TDG could, by destabilizing nucleosomes, promote the engagement of transcription factors such as Meis1, independently of their DNA-binding motif. Despite these advances, the importance of the presence of CpGs within enhancers and their methylation/demethylation in the activation dynamics of these genomic regions remains poorly understood. In my thesis, I investigated the role of TDG in the regulation of gene expression in P19 cells and during neural differentiation. We demonstrated a function for TDG in the control of genes regulated by the transcription factor ATF4. In addition, I investigated the influence of TDG- targeted CpG density and conservation in processes associated with Meis1-bound enhancer activation. The results obtained suggest that the presence of CpGs confers greater activity of enhancers. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-19255 | ||
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