Aspects génétiques du développement cérébral, holoprosencéphalie et élargissement du spectre phénotypique aux pathologies liées à la voie de signalisation SHH : focus sur le rôle de DISP1et l’HPE microforme (Genetic aspects of brain development, holoprosencephaly and extension of the phenotypic spectrum to pathologies linked to the SHH signaling pathway: focus on the role of DISP1 and microform HPE)

Lavillaureix, Alinoë - (2023-11-14) / Université de Rennes - Aspects génétiques du développement cérébral, holoprosencéphalie et élargissement du spectre phénotypique aux pathologies liées à la voie de signalisation SHH : focus sur le rôle de DISP1et l’HPE microforme Langue : Français, Anglais Directeur de thèse:  Odent, Sylvie; Dupé, Valérie Laboratoire :  IGDR Ecole Doctorale : SVS Thématique : Médecine et santé

Accès à la ressource :  https://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversion... Mots-clés : DISP1, Holoprosencéphalie, SHH, Sténose congénitale des orifices piriformes, Incisive Centrale Maxillaire Médiane Unique, Fente labio-palatine, Holoprosencéphalie, Protéine Sonic hedgehog, Fente labiopalatine, Sténose Résumé : L'holoprosencéphalie (HPE, OMIM236100) est une malformation cérébrale congénitale qui résulte d'un clivage aberrant du cerveau antérieur, caractérisée par de sévères anomalies cérébrales et cranio-faciales dans les formes les plus sévères. Le continuum phénotypique de l’HPE est large, et l’étude de formes familiales liées au gène majeur SHH a permis de décrire des individus présentant une forme sans anomalie de division des hémisphères cérébraux à l’IRM cérébrale. Ces individus HPE microforme présentent des malformations crânio-faciales : fente labiale et/ou palatine, sténose congénitale des orifices piriformes (SCOP), incisive centrale maxillaire médiane unique (ICMMU) et hypotélorisme. DISP1 code pour une protéine transmembranaire qui régule la sécrétion du morphogène SHH. Lorsque le gradient SHH est perturbé au cours du développement du cerveau antérieur et cranio-facial, il entraine l'apparition d’anomalies de la ligne médiane. Mon travail a porté sur l’implication de DISP1 dans l’HPE en particulier chez les individus présentant une HPE microforme. Les résultats présentés permettent de préciser le phénotype clinique observé avec les variants de DISP1, de décrire de nouveaux signes cliniques en lien avec DISP1 dont l’association SCOP et ICMMU, ainsi que préciser l’implication de variants bialléliques de DISP1. Nous émettons l’hypothèse que les variants de DISP1 entraînent un spectre phénotypique d’anomalies de la ligne médiane dont la gravité dépend du niveau d'altération de l'activité SHH. Résumé (anglais) : Holoprosencephaly (HPE, OMIM236100) is a congenital brain malformation that results from aberrant forebrain cleavage characterized by severe cerebral and craniofacial abnormalities in the most severe forms. The clinical spectrum of HPE also comprises a large number of microforms characterized by craniofacial defects in the absence of abnormal forebrain cleavage : orofacial cleft (i.e. cleft lip and/or palate), congenital nasal pyriform aperture stenosis (CNPAS), a solitary median maxillary central incisor (SMMCI) and hypotelorism. These features are typically observed in mildly affected family members carrying a sonic hedgehog (SHH) variant, a deficiency of which is the major cause of HPE. DISP1 encodes a transmembrane protein that regulates the secretion of the morphogen SHH. When the SHH gradient is disrupted during forebrain and craniofacial development, it leads to the appearance of midline anomalies. My work focused on the involvement of DISP1 in HPE, particularly in individuals with microform HPE. The results presented clarify the clinical phenotype observed with DISP1 variants, describe new clinical signs associated with DISP1, including the association of SMMCI and CNPAS, and clarify the involvement of biallelic DISP1 variants. We hypothesize that DISP1 variants result in a phenotypic spectrum of midline abnormalities, the severity of which depends on the level of impairment of SHH activity. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-18761

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