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| Contrôle de la prolifération par le trafic intracellulaire dans un modèle d'organoïde intestinal murin (Control of cell proliferation by apical trafficking in mouse intestinal organoids) | ||
Duclos, Maela - (2023-07-06) / Universite de Rennes - Contrôle de la prolifération par le trafic intracellulaire dans un modèle d'organoïde intestinal murin Langue : Français, Anglais Directeur de thèse: Michaux, Grégoire Laboratoire : IGDR Ecole Doctorale : SVS Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : Biologie cellulaire, intestin, prolifération, organoïde, trafic intracellulaire, Intestin grêle, Cellules -- Prolifération, Organoïdes, Polarité (biologie) Résumé : Le trafic intracellulaire contrôle la polarité cellulaire intestinale, dont la mise en place et le maintien sont essentiels à la fonction de cet organe. De façon surprenante, la déplétion de la sous-unité μ1B de l’adaptateur de clathrine AP-1B (Ap1m2), impliquée dans le tri polarisé, entraîne des défauts de polarité et une hyperplasie des cryptes dans l’intestin de souris, révélant un nouveau rôle du trafic polarisé dans le contrôle de la prolifération intestinale. Nous avons confirmé les défauts de polarité et l’hyper-prolifération dans un modèle murin d’organoïde intestinal muté pour Ap1m2. L’hyper-prolifération observée est dépendante des voies de signalisation EGFR et mTOR. L’analyse phénotypique révèle également des défauts de différenciation du lignage sécrétoire et une expansion de la zone des cellules souches/progénitrices.De plus, nous avons montré que la localisation du déterminant de polarité apicale, CDC42, est altérée dans les organoïdes mutés pour Ap1m2. La déplétion intestinale de CDC42 induisant des phénotypes similaires à ceux que nous observons, nous émettons l’hypothèse qu’AP-1B régule la prolifération à travers le contrôle de la localisation de CDC42. Nous avons donc montré qu’AP-1B joue un rôle essentiel dans le maintien de l’intégrité de la couche épithéliale en contrôlant la polarité cellulaire, mais aussi la prolifération et la différenciation intestinale. Des travaux complémentaires permettront de caractériser les mécanismes par lesquels AP-1B contrôle la localisation de CDC42 et l’activation des voies de signalisation EGFR et mTOR. Résumé (anglais) : Vesicular trafficking has a role in the control intestinal cells polarity, whose establishment and maintenance are essential to proper intestinal function. Interestingly, removal of the μ1B subunit of the clathrin adaptor AP-1 (Ap1m2), involved in polarised sorting, has been shown to lead not only to polarity defects but also to crypt hyperplasia in a mouse model, which enlightens a new role of vesicular trafficking in cell proliferation in the intestine. We confirmed both polarity defects and hyperproliferation using an inducible Ap1m2 knockout strategy in mouse intestinal organoids. The hyperproliferation observed is EGFR and mTOR signaling pathways dependant. Further phenotypic analyses also unveiled a differentiation impairment of the secretory lineage and an expansion of the stem cell zone. Furthermore, we showed that Ap1m2 mutation affects the localization of the apical polarity determinant CDC42, whose depletion induces similar intestinal polarity, differentiation, and proliferation defects. We thus hypothesize that AP-1 regulates cell proliferation by controlling the localisation of CDC42. In conclusion, we showed that AP-1B plays a major role in the maintenance of the intestinal surface integrity by controlling both the polarity of the enterocytes and the proliferation/differentiation balance in the intestine. Future work will allow us to characterize the mechanisms by which AP-1B controls CDC42 localization and EGFR and mTOR pathways activation. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-18013 | ||
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