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| Implication de la voie de l'AMP cyclique plaquettaire dans la modulation de l'inflammation (Role of platelet cyclic AMP in the modulation of inflammation) | ||
Mansour, Alexandre - (2022-07-05) / Universite de Rennes 1 - Implication de la voie de l'AMP cyclique plaquettaire dans la modulation de l'inflammation Langue : Français, Anglais Directeur de thèse: Gouin-Thibault, Isabelle Laboratoire : Centre d'investigation clinique de Rennes Ecole Doctorale : Biologie-Santé Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : plaquettes, inflammation, P2Y12, ticagrelor, sepsis, circulations extracorporelles, Plaquettes sanguines, Récepteur purinergique P2Y12, Ticagrélor, Sepsis, Circulation extracorporelle Résumé : En plus de leur rôle central dans l'hémostase, les plaquettes sanguines sont désormais reconnues comme des acteurs importants de la réponse inflammatoire aiguë. Notre hypothèse était que l'inhibition de l'activation plaquettaire par la voie du récepteur P2Y12 pourrait permettre de moduler la réponse inflammatoire associée aux états septiques graves et aux circulations extracorporelles. Nous avons développé une approche transversale, basée sur l’utilisation de modèles précliniques (modèle murin de sepsis, modèle in-vitro de stimulation de sang total par LPS, évaluation d'un dispositif de récupération sanguine peropératoire), associés à l’analyse de données cliniques. Ce travail démontre que le traitement par ticagrelor est associé à une diminution de la réponse inflammatoire et des lésions d'agression pulmonaire aigüe dans un modèle murin de sepsis polymicrobien (cecal slurry). Ces résultats permettent d'envisager plusieurs hypothèses mécanistiques, associant l’inhibition plaquettaire à des mécanismes extraplaquettaires, qui devront être évaluées dans des études complémentaires. Nous avons également mis en évidence une association indépendante entre la transfusion peropératoire de concentrés plaquettaires déleucocytés et la survenue de bactériémies en post-opératoire de chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle. Ce résultat permet d'envisager un rôle direct des plaquettes allogéniques et des médiateurs inflammatoires issus du stockage des concentrés plaquettaires. Enfin, nous avons pu montrer que le CD40L soluble, principalement d'origine plaquettaire, était précocement associé aux formes sévères de COVID-19 et pourrait constituer un biomarqueur d'intérêt dans ce contexte. Ces données constituent un rationnel solide pour développer de futurs travaux de recherche clinique et translationnelle évaluant l'utilisation d'approches pharmacologiques d'inhibition plaquettaire dans l’objectif d’améliorer le devenir des patients en soins critiques sous assistance extracorporelle. Résumé (anglais) : Besides their central role in hemostasis, platelets are now recognized as key players in acute inflammatory response. Our hypothesis was that inhibition of platelet activation using P2Y12 inhibitors might reduce extracorporeal circulation- and sepsismediated inflammation. We employed a transversal approach, using both preclinical models (murine sepsis model, LPS-stimulated whole blood model, evaluation of a new filtration-based autotransfusion device) and clinical data. Our study demonstrates that, in a mouse model of polymicrobial sepsis (cecal slurry), ticagrelor treatment was associated with a significant reduction of sepsis-induced cytopenia, inflammatory cytokine release and acute lung injury. Several hypotheses might be considered, including platelet and non-platelet-mediated mechanisms, that will require further studies. We also reported that intraoperative allogeneic platelet transfusion was associated with a significant increase in postoperative bloodstream infection after cardiac surgery, suggesting a possible role for platelet activation and platelet-derived soluble mediators in platelet concentrates. Finally, we reported that soluble CD40L, a platelet-activation marker, was increased early in the clinical course of severe COVID-19 and might therefore be further evaluated as biomarker. Together, these results provide a strong basis for developing clinical and translational research using pharmacological modulation of platelet functions to improve clinical outcomes of patients receiving extracorporeal circulation in ICU. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-16781 | ||
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