Université de Rennes 1 Rôle et pertinence clinique du facteur de transcription FOXS1 dans le carcinome hépatocellulaire Role and clinical relevance of the transcription factor FOXS1 in hepatocellular carcinoma Carcinome hépatocellulaireFOXTGFβtransition épithélio-mésenchymateusemétastase Hepatocellular carcinomaFOTGFβepithelial-to-mesenchymal transitionmetastasis Carcinome hépatocellulaire Facteurs de transcription Facteurs de croissance transformants bêta Transition épithélio-mésenchymateuse Métastases Les cancers du foie sont les quatrièmes cancers les plus mortels dans le monde. Parmi eux, le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur primitive la plus fréquente. Il n’existe pas de stratégies thérapeutiques curatives contre ce cancer excepté la chirurgie. Le CHC se développe essentiellement sur des foies cirrhotiques. Dans ce contexte, la cytokine Transforming Growth Factor β (TGFβ) joue un rôle important dans le développement du cancer. Toutefois, son rôle est complexe puisque il présente une action pro-cytostatique dans les stades précoces mais une action pro-métastatique dans les stades avancés du cancer. Les mécanismes moléculaires entrainant ce changement d’action ne sont pas encore élucidés. L’identification de nouveaux effecteurs du TGFβ pourrait permettre d’expliquer cette dualité fonctionnelle. Dans cette optique, j’ai identifié FOXS1, un nouveau gène cible du TGFβ appartenant à la famille des forkhead box (FOX) connue pour être impliquée dans différents cancers. Mes données montrent que FOXS1 est un facteur de transcription nucléaire induit par la signalisation canonique des SMAD. Il induit la transition épithélio-mésenchymateuse par l’inhibition de protéines de jonction cellulaire et induction indirecte de SNAI1/2. Il façonne de plus la réponse cellulaire au TGFβ en inhibant l’expression de SMAD7, le rétrocontrôle de la signalisation TGFβ. Dans les tumeurs, l’expression de FOXS1 est un marqueur de mauvais pronostic, associée à une survie plus faible dans les cancers du foie, du rein, de l’estomac et du côlon. Liver cancers is the fourth leading cause of cancer-related death worldwide. Among them, hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver primary tumor. However, there is no curative therapy except surgery against this cancer. HCC usually occurs in patient with underlying chronic liver disease leading to liver fibrosis. In this context, the cytokine Transforming Growth Factor β (TGFβ) plays an important role in HCC development. However TGFβ action in HCC is complex because it exhibits anti-tumorigenic properties in early stage of cancer and oncogenic properties in advanced stage. The mechanisms underlining this switch of action of TGFβ are yet not fully understand. Identification of new factors involved in the TGFβ pathway could explain this functional duality. In this regard, I identified the transcription factor FOXS1 as a new target gene of the TGFβ pathway. It belongs to the forkhead box (FOX) family of which many members are involved in cancer, acting as oncogenes or tumor suppressors. My data show that FOXS1 is a transcription factor located in the nucleus and induced through the canonical SMAD pathway. It is a potent inducer of the epithelial-to-mesenchymal transition notably through the inhibition of junction proteins expression and the indirect induction of SNAI1/2. Moreover, it impacts the TGFβ pathway, especially through the inhibition of SMAD7 expression, the negative feedback effector of the pathway. In human tumor, FOXS1 expression is a marker of poor prognosis, associated with a poor survival in patients with liver, kidney, stomach and colon cancer. Electronic Thesis or DissertationText fren application/pdf1 : 14497 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/0938bb42-9719-476b-b56a-aa6d381d0948 Bévant Kévin 1993-09-17 fr 258252847 bevantkevin@gmail.com 2021REN1B011 http://www.theses.fr/2021REN1B011 2021-04-01 Cancérologie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiCoulouarnCédricintervenant_1078013216Ogier-DenisEricintervenant_4144710706Dimanche-BoitrelMarie-Thérèseintervenant_5069964440FouassierLauraintervenant_6080920225NaultJean-Charlesintervenant_2201765195PannequinJulieintervenant_3086876341 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 Chemistry Oncogenesis Stress and Signaling (COSS)partenaireRecherche_1 192863495 ddc:610 CoulouarnCédricNaultJean-CharlesPannequinJulieOgier-DenisEricDimanche-BoitrelMarie-ThérèseFouassierLauraUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes)Chemistry Oncogenesis Stress and Signaling (COSS) ASCII PDF 14844421 HBSN (Hepatobiliary Surgery and Nutrition) EBioMedicine restriction 2021-04-01 2021-08-01 HBSN (Hepatobiliary Surgery and Nutrition) EBioMedicine HBSN (Hepatobiliary Surgery and Nutrition) EBioMedicine restriction 2021-04-01 2021-08-01