SCD-Universite de Rennes 1 Xénobiotiques hépatotoxiques : études de métabolisme et mécanismes d’action Xenobiotic-induced hepatotoxicity : metabolism studies and mechanisms of action Xénobiotiques hépatotoxiques macrophages hépatocytes éthanol amanitines réseau moléculaire Hepatotoxic xenobiotics macrophages hepatocytes ethanol amanitins molecular network Xénobiotiques Hépatotoxicité Hépatocytes AmanitinesThèses et écrits académiques Macrophages La toxicité hépatique des xénobiotiques constitue un sujet extrêmement riche, au vu des multiples mécanismes et acteurs impliqués. Ce travail de toxicologie translationnelle a pour but d’améliorer la compréhension des mécanismes hépatotoxiques de l’éthanol et des amanitines, puissantes toxines de champignons, afin d’apporter de nouveaux éléments permettant d’optimiser les prises en charge thérapeutiques des patients intoxiqués. Dans un premier temps, nous apportons des éléments supplémentaires de compréhension sur les mécanismes de réponse des macrophages à l’éthanol. Ces interactions xénobiotiques – cellules, montrées à travers l’exemple de l’induction des récepteurs P2X7, semblent participer à la sévérité des atteintes hépatiques alcooliques, et témoignent de la plasticité des macrophages en situation pathologique. Ces résultats suggèrent notamment l’intérêt du développement des antagonistes des récepteurs P2X7 dans le traitement des alcoolopathies. Dans un deuxième temps, nous appliquons l’outil de réseau moléculaire, permettant la visualisation de données complexes acquises par LC-MS/MS, à l’étude du métabolisme de xénobiotiques. L’exemple du métabolisme de l’acébutolol dans le cadre d’une intoxication médicamenteuse volontaire d’une part, et l’étude du métabolisme de la quétiapine de manière in vitro d’autre part, ont apporté des preuves consistantes sur l’intérêt du réseau moléculaire dans ce contexte. Dans un troisième et dernier temps, l’application du réseau moléculaire nous a permis d’écarter l’hypothèse d’un métabolisme des amanitines in vivo et in vitro. Par ailleurs, nos résultats montrent que le modèle cellulaire de cellules hépatiques HepaRG différenciés constitue un modèle pertinent dans l’étude des amanitines, et objectivent l’implication de la production des ROS mitochondriaux dans la toxicité de ces substances. Xenobiotic-induced hepatotoxicity is an extremely rich subject, given the multiple mechanisms and actors involved. This translational work aims to improve ethanol and amanitins (powerful fungal toxins) hepatotoxic mechanisms understanding, in order to provide new elements to optimize the therapeutic management of intoxicated patients. In a first step, we provide additional elements of understanding on macrophages response mechanisms to ethanol. These xenobiotic-cell interactions, shown through the P2X7 receptor induction example, seem to contribute in alcoholic liver damage severity, and testify to the macrophages plasticity in pathological situations. These results suggest in particular the interest of P2X7 receptor antagonist’s development in the treatment of alcoholism. In a second step, we are applied molecular networking, which allows the visualization of complex data acquired by LC-MS/MS, to xenobiotic metabolism study. The acebutolol metabolism example, in the context of voluntary drug intoxication on the one hand, and the in vitro quetiapine metabolism study on the other hand, have provided consistent evidence concerning molecular network interest in this context. In a third and final step, the molecular network application allowed us to rule out the hypothesis of an in vivo and in vitro amanitins metabolism. Moreover, our results show that the hepatocyte-like cellular model of differentiated HepaRG is a relevant model in amanitins study, and show the mitochondrial ROS production implication in these substances toxicity. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 122194 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/1deb190a-53bd-4455-9acb-8032930f43dd Le Daré Brendan 1991-06-01 FR 235766275 brendan.ledare@hotmail.fr 2021REN1B005 http://www.theses.fr/2021REN1B005 2021-02-09 Sciences pharmaceutiques Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiLagenteVincentintervenant_1073687502GicquelThomasintervenant_2174234384MorelIsabelleintervenant_306770834XGrassin DelyleStanislasintervenant_4135219728LecronJean-Claudeintervenant_5033945888VergnolleNathalieintervenant_6155708104 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) partenaireRecherche_1 179960261 ddc:610 LagenteVincentGicquelThomasMorelIsabelleGrassin DelyleStanislasLecronJean-ClaudeVergnolleNathalieUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes) Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) ASCII PDF 125126907