Université de Rennes 1 Exploration de l’interaction entre variants rares et communs dans la susceptibilité génétique à holoprosencéphalie Exploration of interaction between common and rare variants in genetic susceptibility to holoprosencephaly holoprosencéphaliemaladies génétiquesmaladies complexesvariant hypomorphes , oligogénismedéveloppement cérébralbioinformatiqueséquençage à haut débit holoprosencephalygenetic disorderscomplex disordershypomorphic variantsoligogenismcerebral developmentbioinformaticsnext generation sequencing Holoprosencéphalie Maladies héréditaires Séquençage à haut débit CerveauCroissance Bioinformatique Les maladies génétiques complexes présentent une étiologie impliquant plusieurs facteurs génétiques encore mal compris. L’identification de ces facteurs nécessite une meilleure interprétation du rôle des variants génétiques identifiés par le séquençage haut-débit dans le cadre clinique. Mes travaux de thèse concernent l’étude d’holoprosencéphalie (HPE) - une pathologie cérébrale extrêmement sévère, associée à un rendement diagnostique très faible due à sa complexité génétique. L’objectif de ma thèse est de préciser les mécanismes génétiques impliqués dans l’HPE et de proposer des nouvelles approches bio-informatiques pour améliorer le diagnostic des maladies génétiques complexes. Au cours de ma thèse, j’ai tout d’abord identifié et décrit pour la première fois des cas d’HPE oligogénique, causés par un effet cumulatif de plusieurs variants rares agissant de manière hypomorphe dans les gènes liés à la voie Sonic Hedgehog (SHH). Ces travaux ont démontré l’importance de considérer l’effet combiné de plusieurs mutations lors du diagnostic des patients. Par la suite, j’ai démontré l’impact pathogène des mutations synonymes du gène SHH sur la traduction : par introduction des codons possédants les propriétés biochimiques différentes, ces variants modifient la capacité de la protéine à se replier correctement. Ces résultats indiquent que les mutations synonymes peuvent avoir un rôle majeur dans l’étiologie des maladies génétiques. Les travaux de ma thèse contribuent à la compréhension de l’architecture génétique complexe de l’HPE et proposent de nouvelles méthodes d’analyse des mécanismes génétiques des maladies complexes, notamment l’hérédité oligogènique et l’impact des variants synonymes. A terme, ces résultats devraient permettre de réduire l’errance diagnostique et d’améliorer la prise en charge des patients atteints des pathologies génétiques encore mal comprises. The etiology of complex genetic disorders involves multiple genetic factors that are still poorly understood. Identification of these factors requires a better clinical interpretation of genetic variants identified by high-throughput sequencing. My thesis concerns the study of holoprosencephaly (HPE) - an extremely severe cerebral pathology associated with a very low diagnostic yield due to its genetic complexity. The objective of my thesis is to elucidate the genetic mechanisms underlying HPE and to propose novel bioinformatic strategies of pathogenic variant interpretation in complex genetic disorders. During my thesis, I first identified and described cases of oligogenic HPE resulting from a joint effect of several rare hypomorphic variants in genes related to the Sonic Hedgehog (SHH) pathway. This work has shown the importance to consider the combined effect of several mutations in molecular diagnosis of complex genetic disorders. Second, I demonstrated the pathogenic impact of synonymous mutations in the SHH gene on translation: by introducing codons with different biochemical properties, these variants modify the capacity of the protein to fold correctly. These results indicate that synonymous mutations may play a major role in etiology of genetic disorders. Overall, my thesis contributes to the understanding of complex genetic architecture of HPE and proposes novel analytical methods to investigate the genetic mechanisms underlying complex disorders, such as oligogenic inheritance and synonymous variants. Ultimately, these results should help avoid misdiagnosis and improve genetic counseling in human disorders that remain to be resolved. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 15955 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/37bc0daf-21c3-4c75-8f61-cdad3edee167 Kim Artem 1992-03-12 XX 254718558 wester1086@gmail.com 2020REN1B019 http://www.theses.fr/2020REN1B019 2020-09-30 Génétique, génomique, bioinformatique Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiDe TayracMarieintervenant_1088441121DavidVéroniqueintervenant_2058577491 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 IGDR partenaireRecherche_1 178579254 ddc:610 De TayracMarieDavidVéroniqueUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes) IGDR ASCII PDF 16337519