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| Analyse des effets fondateur et délétère de la nouvelle mutation p.D2150N du gène F8 responsable de l'hémophilie A mineure (Analysis of founder and deleterious effects of the new p.D2150N mutation of the F8 gene responsible for mild hemophilia A) | ||
Forestier, Bénédicte - (2019-04-25) / Universite de Rennes 1 - Analyse des effets fondateur et délétère de la nouvelle mutation p.D2150N du gène F8 responsable de l'hémophilie A mineure Langue : Français Directeur de thèse: Guillet, Benoît Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : Hémophilie A mineure, Mutation p.D2150N, Effet délétère, Effet fondateur., Hémophilie, Mutation (biologie), Facteur antihémophilique A, Médecine--Recherche Résumé : Ce travail décrit une nouvelle mutation, c.6448 G>A;p.Asp2150Asn du gène F8, découverte chez 26 patients exclusivement suivis par les centres régionaux universitaires de Brest, Nantes et Rennes pour leur hémophilie A mineure. Ils appartiennent à 13 familles sans lien de parenté initialement retrouvé. Les objectifs de ce travail sont de rechercher et dater un effet fondateur chez ces 26 patients inclus, ainsi que d’analyser le caractère délétère de cette mutation p.D2150N. Cette démarche s’appuie sur une étude moléculaire par l’analyse de 13 variants STR intra- (gène F8) et extra-géniques du chromosome X chez ces patients, par méthode multiplex décrite par Zhao et al. en 2017. L’analyse du déséquilibre de liaison important (, ’ et LOD score) de ces STR ainsi que la formule de Bengtsson et Thomson permettent respectivement de démontrer l’existence d’un effet fondateur et de faire une première estimation de la génération à laquelle appartient l’ancêtre commun le plus récent (ACPR) à 5 générations en amont de nos patients. Cette analyse est complétée par une recherche généalogique à partir des registres paroissiaux, municipaux et départementaux du Morbihan. Elle permet finalement de dater l’ACPR plus amont, à 15 générations de nos patients les plus jeunes. La recherche d’arguments en faveur du caractère délétère de cette nouvelle mutation est réalisée par l’utilisation d’outils prédictifs in silico basés sur les changements de propriétés biochimiques du résidu acide aminé, son niveau de conservation inter-espèces et sa localisation dans la protéine Facteur VIII (FVIII). Une analyse 3D du FVIII a été réalisée. Le résidu p.D2150 étant très proche d’un site de liaison majeur connu du FVIII pour le facteur Willebrand, une altération de cette liaison est prédite lorsque ce résidu est transformé en Asparagine, probablement par modification des forces ioniques locales. Puisque le VWF transporte et protège le FVIII circulant, l’altération de la liaison FVIII-VWF devrait affecter la clairance du FVIII. Cette hypothèse est confortée par le phénotype biologique strictement quantitatif de l’hémophilie A mineure de cette famille ainsi que par la demi-vie du FVIII significativement raccourcie par 2 fois après la perfusion de desmopressine par rapport aux autres patients atteints d’hémophilie A mineure suivis à Nantes et Rennes. Résumé (anglais) : Identifiant : rennes1-ori-wf-1-12339 | ||
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