| Rôle de la pseudokinase MLKL dans l’hépatite à médiation immunitaire et dans l’émergence et la progression du carcinome hépatocellulaire (Role of the pseudokinase MLKL in immune-mediated hepatitis and in the emergence and progression of hepatocellular carcinoma) | ||
Imerzoukene, Ghiles - (2024-10-11) / Université de Rennes - Rôle de la pseudokinase MLKL dans l’hépatite à médiation immunitaire et dans l’émergence et la progression du carcinome hépatocellulaire Langue : Français, Anglais Directeur de thèse: Le Seyec, Jacques; Dimanche-Boitrel, Marie-Thérèse Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : SVS Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : MLKL, ICAM1, MASH, CHC, Hépatites, Protéines kinases, ICAM-1 (protéine), Stéatose hépatique non alcoolique, Carcinome hépatocellulaire Résumé : La pseudokinase Mixed Lineage Kinase Domain-Like (MLKL) est l’effecteur terminal de la nécroptose, une voie de mort cellulaire programmée distincte de l'apoptose par la rupture de la membrane plasmique et la libération de contenus cellulaires pro-inflammatoires. La phosphorylation de MLKL par son régulateur en amont, RIPK3 (Receptor interacting protein kinase 3), induit la conversion de cette pseudokinase en oligomères qui se transloquent vers la membrane plasmique, induisant ainsi la perméabilisation et la mort cellulaire. Le rôle de MLKL dans diverses pathologies attire une attention croissante en raison de ses implications potentielles dans divers processus biologiques incluant la mort cellulaire, l’inflammation, la régulation de l’autophagie ou encore l’induction de gènes. Plusieurs études ont montré que MLKL est impliqué dans l’hépatite aiguë à médiation immunitaire, où son absence pourrait avoir un effet protecteur. De plus, MLKL est impliqué dans le développement de cancers, notamment le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les recherches indiquent que les patients atteints de CHC avec de faibles niveaux de MLKL ont une meilleure survie globale. Le CHC, sixième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la troisième cause de décès lié au cancer dans le monde, peut-être dû à diverses étiologies, y compris la stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique (MASH), Cette dernière constitue l'une des principales causes de CHC en raison de l'évolution des modes de vie, de l'émergence du syndrome métabolique et de l'augmentation de l'épidémie d'obésité. A travers cette thèse, nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, au rôle de MLKL dans l’hépatite aiguë médiée par le système immunitaire, induite par la concanavaline-A (ConA) chez des souris Mlkl-/- et MlklLPC-KO (absence d’expression dans les cellules parenchymateuses du foie) ainsi que leurs congénères contrôles les Mlkl+/+ et Mlklfl/fl respectivement. Dans cette étude, nous rapportons que seule l’absence globale de MLKL (Mlkl-/-) confère une protection partielle, en limitant l'induction de l'expression de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM1), événement connu pour contribuer à la pathogenèse. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle de MLKL dans l'émergence et la progression du CHC dans un contexte de MASH en utilisant le modèle murin STAMTM Ce modèle consiste à induire un diabète chez des souriceaux mâles Mlkl-/- et MlklLPC-KO et leurs congénères contrôles, puis, après le sevrage, à les soumettre à un régime riche en graisses et en sucre (HFHSD) pendant 4, 8 ou 12 semaines. Nos recherches montrent que l'absence totale de MLKL (Mlkl-/-) n'affecte pas le développement de la MASH ou du CHC chez les souris. Cependant, l'absence de MLKL au niveau des cellules parenchymateuses du foie a retardé significativement le développement du CHC chez les souris MlklLPC-KO, ralentissement qui est associé à une limitation du stress oxydatif et des dommages à l'ADN et un retard dans l'apparition de l'inflammation systémique et hépatique. En résumé, nos résultats révèlent un rôle non canonique de MLKL dans la pathogenèse de l'hépatite aiguë à médiation immunitaire, ainsi qu'un rôle pro-tumoral de cette pseudokinase dans le développement du CHC dans un contexte de MASH. Résumé (anglais) : The pseudokinase Mixed Lineage Kinase Domain-Like (MLKL) is the terminal effector of necroptosis, a programmed cell death pathway distinct from apoptosis, characterized by plasma membrane rupture and the release of pro-inflammatory cellular contents. Phosphorylation of MLKL by its upstream regulator, the Receptor Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3), induces the conversion of this pseudokinase into oligomers that translocate to the plasma membrane, thereby causing permeabilization and cell death. MLKL's role in various pathologies is garnering increasing attention due to its potential implications in diverse biological processes, including cell death, inflammation, regulation of autophagy, and gene induction. Several studies have shown that MLKL is involved in immune-mediated acute hepatitis, where its absence might have a protective effect. Furthermore, MLKL is implicated in cancer development, notably hepatocellular carcinoma (HCC). Research indicates that patients with HCC exhibiting low levels of MLKL have better overall survival rates. HCC, the sixth most frequently diagnosed cancer and the third leading cause of cancer-related death worldwide, can be attributed to various etiologies, including metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). The latter is one of the main causes of HCC due to lifestyle changes, emergence of metabolic syndrome, and increasing obesity epidemic. Throughout this thesis, we initially focused on the role of MLKL in immune-mediated acute hepatitis induced by concanavalin-A (ConA) in Mlkl-/- and MlklLPC-KO mice (lack of expression in liver parenchymal cells) as well as their respective control counterparts (Mlkl+/+ and Mlklfl/fl). In this study, we report that only the global absence of MLKL (Mlkl-/-) provides partial protection by limiting the induction of Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM1) expression, a known contributor to pathogenesis. Subsequently, we investigated the role of MLKL in the emergence and progression of HCC in a MASH context, using the STAMTM mouse model. This model entails inducing diabetes in male Mlkl-/- and MlklLPC-KO mice and their control counterparts, followed by subjecting them, after weaning, to a high-fat high-sugar diet (HFHSD) for 4, 8, or 12 weeks. Our research shows that the total absence of MLKL (Mlkl-/-) does not affect the development of MASH or HCC in mice. However, the absence of MLKL in liver parenchymal cells significantly delays the development of HCC in MlklLPC-KO mice, which is associated with reduced oxidative stress and DNA damage, with a delay in the onset of systemic and hepatic inflammation. In summary, our results reveal a non-canonical role of MLKL in the pathogenesis of immune-mediated acute hepatitis and a pro-tumoral role of this pseudokinase in the development of HCC in the context of MASH. Identifiant : rennes1-ori-wf-1-19889 | ||
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