| Interaction entre les lymphocytes B et les cellules stromales lymphoïdes : implication pour la lymphomagénèse (Interactions between B lymphocytes and lymphoid stromal cells: implication for lymphomagenesis) | ||
Brauge, Baptiste - (2023-09-22) / Universite de Rennes - Interaction entre les lymphocytes B et les cellules stromales lymphoïdes : implication pour la lymphomagénèse Langue : Français, Anglais Directeur de thèse: Tarte, Karin Laboratoire : MOBIDIC Ecole Doctorale : SVS Thématique : Médecine et santé | ||
Mots-clés : Lymphocytes B, Cellules Stromales Lymphoïdes, Lymphome Folliculaire, Moelle osseuse, Perte-De-Fonction HVEM, Modèles Murins, Lymphocytes B, TNF (cytokines), Lymphome folliculaire non hodgkinien, Moelle osseuse Résumé : Le lymphome folliculaire (FL) est une hémopathie maligne et représente 20-25% des cas de lymphomes non-hodgkinien (NHL). Le FL se caractérise par une accumulation de lymphocytes B tumoraux issus des centres germinatifs (GC) des ganglions. Le FL est un cancer hématologique qui dépend fortement d’un microenvironnement de soutien (dont les cellules stromales lymphoïdes, LSC). Dans 70% des cas, les B de FL colonisent la moelle osseuse, entraînant une modification des cellules stromales de la moelle osseuse (BM-SC) vers un phénotype pouvant soutenir la croissance tumorale. Nous avons donc développé un modèle de xénogreffe intra-fémorale de lignées de FL au sein de souris immunodéprimées. Ceci dans le but d’étudier la polarisation des BM-SC au contact des B tumoraux. Ainsi nous avons observé que les B tumoraux entraînent une polarisation de ces BM-SC en un phénotype similaire aux LSC, qui sécrètent des facteurs permettant la migration et la survie des B. Ces BM-SC réorganisent également la matrice extracellulaire permettant le développement des B tumoraux. Le développement du FL étant long et dépendant de certaines altérations génétiques clés, nous avons également caractérisé un modèle de lymphomagénèse transgénique. Au sein de ce modèle nous avons observé que la mutation perte-de-fonction Hvem coopère avec la surexpression de BCL2 au sein des B dans le développement de tumeurs de FL. Les B Hvem- montrent une suractivation du BCR et une tendance à l’accumulation de T « follicular helper ». De plus, les LSC semblent fortement impliquées dans la croissance tumorale par leur évolution vers un phénotype fibroblastes associés aux cancers de FL (FL-CAF) et la potentielle sécrétion d’angiopoïétine. De plus les voies de signalisation de l’IL-31 et des angiopoïétines semblent impliquées dans la croissance tumorale des B de FL Hvem-. Ce travail présente donc deux modèles murins d’études du FL permettant de soulever des questions complémentaires portant sur l’impact des B de FL sur les cellules stromales lymphoïdes (et sur les BM-SC). Résumé (anglais) : Follicular lymphoma (FL) is a hematological malignancy, accounting for 20-25% of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) cases. FL is characterized by an accumulation of tumor B cells from lymph node germinal centers (GC). FL is a hematological cancer that strongly relies on a support microenvironment (including lymphoid stromal cells, LSC). In 70% of FL cases, these FL B cells may colonize the bone marrow (BM) polarizing BM stromal cells (BM-SC) towards a phenotype supporting tumor growth. Therefore, we developed an intra-femoral xenograft model of FL cell lines in immunocompromised mice to study the polarization of BM-SCs in contact with tumor B cells. We observed that tumor B cells polarized these BM-SCs into an LSC-like phenotype supporting FL B cells migration and survival. These BM-SCs are also reorganizing the extracellular matrix allowing tumor B cells development. FL development is a long process that depends on the appearance of key genetic alterations. To address this issue, we characterized a transgenic model of FL development (lymphomagenesis). Thanks to this model, we deciphered that Hvem loss-of-function and BCL2 overexpression within B cells leads to FL tumors development. This model recapitulates some previously described HVEM inactivation effects, as Hvem- B cells exhibit B cell receptor over-activation and Follicular helper T cells tend to accumulate in these mice. Moreover, LSCs appear to be strongly involved in the tumor development through their polarization into a FL cancer-associated fibroblast (FL-CAF) phenotype and their potential angiopoietin release. Furthermore, the IL-31 and angiopoietin pathways seem to be involved in tumor progression. Therefore, this work presents two mouse models of FL, allowing to address complementary questions out the impact of FL B on lymphoid stromal cells (and BM-SC). Identifiant : rennes1-ori-wf-1-18241 | ||
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